儿童精神障碍的遗传机制研究进展
遗传及生活方式等环境因素的改变，给儿童群体在发育过程中带来诸多不良影响，使精神障碍成为影响其健康的重要因素。
本文综述了几种常见儿童精神障碍的主要遗传学研究类型、相关的主要结果，总结了遗传位点鉴定后的功能研究方法及结果，提出了目前儿童精神障碍遗传学研究的挑战和未来的研究方向。
常见的儿童精神障碍有：注意缺陷与多动障碍（ADHD）、对立违抗性障碍、品行障碍、孤独症谱系障碍（ASD）和抽动障碍（TS）等，其中大部分属于神经发育疾病。
很多儿童精神障碍存在显著的症状重叠，包括注意、动机、认知、情绪等缺陷。
儿童青少年患精神障碍不仅影响儿童青少年时期的生活、学习，7岁以下儿童患有的精神疾病可能会损害后续发育甚至一生的精神状态。
因此，了解儿童精神障碍患者的机制，对于有效开展健康教育有重要的意义。
儿童精神障碍的病因目前仍不清楚，一般认为是由遗传和环境因素所引起的心理行为性疾病，是生物-心理-社会多因素作用的结果。
精神障碍遗传学研究概况
儿童精神障碍受常见变异、罕见变异以及基因-基因相互作用等多种遗传结构影响。
常见变异
常见变异指在人群中变异频率较高（>5%）的变异，最常见的是单核苷酸多态性（SNP），最常用的检测方法是关联分析。
关联分析是通过比较病人和对照样本中遗传位点出现的频率差异从而鉴定其与疾病的关联程度，分为候选基因关联研究和全基因组关联研究（GWAS）。
候选基因关联研究是指在确定候选基因后，根据基因中SNP位点的连锁不平衡特性挑选SNP位点进行关联分析。
GWAS是利用生物芯片等实验技术检测全基因组范围的代表性SNP位点，从全基因组层面筛选疾病相关的遗传位点，已被广泛应用到复杂疾病的研究中。
罕见变异
罕见变异包括罕见的染色体异常、插入缺失、拷贝数变异（CNV）以及低频率的SNP或新生突变等。
研究早期主要基于连锁分析发现大的染色体异常或微卫星标记物、采用CNV芯片等技术进行检测，而随着测序技术的快速发展，全外显子组测序或全基因组测序已经被广泛用于儿童精神障碍。
单个罕见变异需要较大样本量才能检测到，而基于核心家系的家系研究可以寻找在传递过程中的罕见变异。
此外，从基因-基因相互作用角度同时计算多个罕见变异的遗传负担，是另一种重要的遗传学研究方法。
常见儿童精神障碍的
遗传学研究结果
注意缺陷多动障碍的遗传机制研究
ADHD是一种儿童期神经发育障碍，患病率为1.4%~3.0％，有3个亚型，包括注意缺陷型、多动冲动型和混合型，在临床诊断的病例中的遗传度为88%。
多个ADHD相关的候选基因被报道：
多巴胺转运蛋白（DAT）基因中的基因DAT1和SLC6A3编码一种溶质载体蛋白，该蛋白密集分布在纹状体和伏隔核中，是这些脑区调节多巴胺的主要机制；
多巴胺D4受体基因（DRD4）起抑制腺苷酸环化酶的作用，主要在额叶区域表达；
五羟色胺转运体基因（5HTT）在注意力、记忆和运动活动相关脑区中表达；
血清素1B受体基因（HTR1B）是一种可以抑制cAMP生成的G蛋白偶联受体，它在参与睡眠/觉醒周期的背缝神经核高度表达，而在纹状体和额叶区域表达减少；
突触体相关蛋白25基因（SNAP25）编码参与轴突生长和突触可塑性，以及突触前囊泡在突触前神经元对接和融合中所必需的蛋白质，调节神经递质的释放。
由于ADHD表型的异质性，直到2019年它的GWAS才首次发现全基因组显著的遗传位点，共发现了12个全基因组显著的遗传位点，这些位点富集在进化保守基因组区域和对缺失功能无法容忍的基因，以及脑区表达的调控元件，SNP可以解释的遗传度达到21.6%。
另一方面，为了减少表型的异质性，从内表型角度寻找疾病相关中间表型的遗传位点可以加快疾病的遗传机制理解。
由于GWAS得到的SNP可以解释的遗传度比较低，关注ADHD相关的新生突变或结构变异的研究也比较多。
孤独症的遗传机制研究
ASD是一组神经发育障碍，包括孤独症、阿斯伯格综合症（AS）和待分类的广泛性发展障碍。
ASD特定遗传危险因素的第一个证据出现在罕见的遗传综合征中，遗传变异的类型可能是单位点的新生突变，也可能是染色体亚区复制或缺失的基因组拷贝数变体。
这些变异可以是从父母遗传的，也可能是从头发生的，迄今已发现了100多个基因中携带新生的、可能是破坏基因的单核苷酸变异，其中一些还含有罕见的遗传单核苷酸变异。
这些基因的功能主要集中在神经元功能和基因表达调控，提示增加ASD风险的可能途径。
近几年也逐渐开始关注非编码区位点对孤独症风险的作用。最新的全基因组测序研究表明，非编码区，尤其是启动子区域的新生变异也与ASD风险有关。
作为一类谱系障碍，ASD同样受到常见变异的影响，相关的基因包括NEGR1、PTBP2、CADPS、KCNN2、KMT2E和MACROD2等。
其他神经发育障碍的遗传机制研究
TS是一种儿童期发作的复杂神经精神障碍，每1000名儿童中有4~6名受到影响。
TS遗传度估计值为70%~80%，其中50%~60％的遗传力直接归因于SNP。
GWAS表明，该疾病受多基因的影响，DRD2、DRD4、5-HT2C、SERT等基因在多个神经系统，包括多巴胺、5-羟色胺和组胺的途径，可能与TS的发病有关。
受样本量较小的限制，TS中的全外显子组测序的一些结果尚未在较大样本中重复或证实。
儿童精神障碍
遗传位点的功能研究
常规GWAS等遗传分析得到遗传位点后，会用一系列的生物信息学分析把遗传位点映射到基因上，找到靶点基因后再进一步分析基因参与的生物通路、基因网络。
找到信息学层面有意义的基因后再结合动物实验等方法来分析遗传位点对相关蛋白、通路和行为的影响。
此外，由于精神障碍大多存在脑结构和脑功能的异常，脑结构和脑功能的异常可能受到遗传位点的影响，所以整合脑影像数据进行影像遗传学的分析有助于理解遗传位点的功能。
国际上的ENIGMA联盟主要通过联合多个研究组的数据开展精神障碍的影像遗传学研究。
进一步，整合神经心理、临床症状等多维度数据的分析有助于推理出遗传位点与疾病发生发展的关系，从而把遗传学得到的遗传位点转换为疾病的机制，为疾病的精准诊治提供依据。
儿童精神障碍遗传学研究的展望
儿童精神障碍的复杂遗传结构还需更多探索
虽然目前已经鉴定出了大量儿童精神障碍相关的遗传位点，但仍有很多未知存在。
首先，目前已经找到的遗传变异能够解释的遗传度还远低于双生子研究得到的疾病的遗传度，尚有大量未知的遗传变异等待揭示。
其次，虽然像孤独症相关的MECP2基因的相关功能、动物模型研究较多，但还有很多统计上显著的遗传位点功能尚未探明。
未来还需要进一步通过扩大样本量、结合使用多种遗传学研究手段等，寻找更多儿童精神障碍的遗传位点，并通过多种实验手段和动物模型理解遗传位点的功能。
共病带来的共享遗传交叉
在儿童精神障碍的遗传学研究中，一个重要的特征是多基因性，一个可能原因是很多儿童精神障碍存在共病现象，疾病的状态是量化的累积变化过程，不同疾病在表型上存在交叉，而表型上的交叉导致遗传机制上的交叉。
疾病表型和遗传上的交叉为疾病的分类学提出了挑战，也为疾病的精准治疗与干预带来了困难。
未来的研究需要关注疾病的亚型分类。
关于ADHD和ASD共享的认知、脑结构/功能等内表型研究也有助于共享基因的发现。
临床上，针对症状来给予治疗的做法已经很普遍，但由于不同维度的域的界定，以及域之间的联系与交叉非常复杂，未来还需要更多探索。
在中国开展儿童精神障碍遗传学研究探索种族特异性
目前，大部分儿童精神障碍的遗传学研究是在欧美的高加索人中开展的，而中国相关的研究相对较少。
跨种族数据的分析有助于疾病相关遗传位点的精细定位。
通过跨种族数据的比较有助于通过比较同一个遗传区域在不同种族中的遗传结构，寻找不同种族共享的位点，这样的位点可能是真正与疾病相关的致病位点。
另一方面，也有助于比较不同种族的差异，发现种族特异性的位点。
所以，虽然欧美人种已经有了很大样本量的遗传学研究，但在中国人群中开展儿童精神障碍的遗传学研究仍有重要的意义和必要性。
遗传位点的研究为疾病的精准治疗和诊断提供依据
遗传位点的鉴定最终目的是服务于疾病的精准预防、针对性治疗和药物靶点的设计，儿童精神障碍领域距离实现这些目标还有一些距离。
但在儿童精神障碍领域，尤其是神经发育疾病中，已经有一些针对特定遗传位点的治疗方法正在研究中，针对单基因孤独症的一些基因疗法已经在尝试中。
未来，随着越来越多疾病相关基因被发现及功能揭示，可能会有更多的基因被用于疾病的诊断和治疗。
本文作者：郑浩浩，庞滔，常素华
作者简介：郑浩浩，北京大学第六医院、北京大学精神卫生研究所、国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室（北京大学）、国家精神心理疾病临床医学研究中心（北京大学第六医院），硕士研究生，研究方向为计算精神病学；常素华（通信作者），北京大学第六医院、北京大学精神卫生研究所、国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室（北京大学）、国家精神心理疾病临床医学研究中心（北京大学第六医院）、中国医学科学院情感认知障碍综合诊疗关键技术创新单元，副研究员，研究方向为精神疾病遗传学。
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